Онколитические вирусы

В нормальных клетках экспрессия вирусных генов будет ограничиватьсясвязыванием определенной микроРНК и последующей деградацией мРНК,в то время как в опухолевых клетках, где образование данной микроРНКсущественно снижено, вирус может беспрепятственно реплицироваться.Примерами такихмикроРНК являются: miR7, miR124, miR128 и miR137.Использование опухолевой гипоксииГлиомы характеризуются некрозом, опосредованным гипоксией, крометого, предполагается, что гипоксия влияет на биологию стволовых опухолевых клеток. На молекулярном уровне гипоксия связана с внутриклеточным накоплением индуцируемого при гипоксии фактора 1α (HIF-1α), невозможностью образования гетеродимера HIF-1α/ HIF-1β, вследствие чегоинициируется транскрипция ряда генов, вовлеченных в процессы ангиогенеза, метастазирования, а также устойчивости к химио- и радиотерапии.Однако вирусная терапия может использовать такие опухолевоспецифичные условия гипоксии для усиленной репликации. Например,при встройке сайта связывания HIF-1α в геном аденовируса или HSV перед генами, контролирующими их репликацию, размножение данных вирусов ограничивается только гипоксическими опухолевыми клетками. Другой пример использования сайта связывания HIF-1α –встройка его перед определеннымтрансгеном в репликативно-дефектныхвекторах для ограниченной экспрессии данного трансгена. Таким образом,вирусная терапия не только не теряет своей эффективности в условияхгипоксии, как химио- и радиотерапия, но, наоборот, может использоватьэто свойство для повышения специфичности действия вирусов.Улучшение внутриопухолевого распространенияПреодоление физических барьеров, которые представлены внеклеточным матриксом опухоли, также является одним из способов, который могбы улучшить онколитическую активность штаммов. Внеклеточный матрикс (ВКМ) содержит протеогликаны (гепарансульфат и хондроитин), гиалуроновую кислоту, коллаген (наиболее представленный компонент ВКМ), эластин, фибронектин и ламинин. Компоненты ВКМ связываются с такими факторами роста, как фактор роста эндотелия сосудов ифактор роста фибробластов, и способствуют ангиогенезу и росту опухоли.ВКМ также может абсорбировать вирусные частицы, препятствуя инфицированию опухолевых клеток. Для преодоления этого барьера предлагалось ткани предварительно обрабатывать протеолитическими ферментами,такими как коллагеназа и гиалуронидаза, однако эту процедуру можнопроводить только во время хирургического вмешательства. Введение всостав вируса гена, кодирующего фермент релаксин, модифицирующийВКМ, позволило улучшить распространение вируса по опухоли и увеличить продолжительность жизни мышей в использованной модели.Природные штаммы онколитических вирусов, такие как реовирус, вирус кори и ВБН, содержат на своей поверхности гемагглютинины, которыеспособствуют повышению нейротропизма этих вирусов, а белок F обуславливает слияние инфицированной клетки с соседними, что способствует распространению вирусов по опухоли. Гены, кодирующие данные белки, используют в качестве трансгенов при конструировании модифицированных аденовирусов и других вирусов, получая новые эффективныештаммы.Кроме того, актуальной задачей является усиление проницаемости сосудов, питающих опухоль, так как плотность опухолевой стромы и недостаточный лимфатический дренаж препятствует распространению вируса.В связи с этим предварительное введение интерлейкина-2, аналогов брадикинина и фактора некроза опухоли альфа может улучшить распространение вируса.Взаимодействие терапевтических вирусовс иммунной системой пациентаГоворя о вирусной терапии глиом, необходимо отметить, что иммуннаясистема играет противоречивую роль. На сегодняшний день интенсивноизучаются все аспекты взаимодействия терапевтических вирусов и иммунной системы – как синергизм, так и противоположно направленные.С одной стороны, предсуществующий иммунитет по отношению к вирусу, как отмечалось выше, негативно сказывается на доставке и распространении вирусов. Для преодоления этого затруднения целесообразноиспользовать различные подходы, представленные на рис. 2, А. Другойстратегией для преодоления ранних противовирусных эффектов являетсявременнаяиммунносупрессия. Так, например, было показано, что использование циклофосфамида усиливает терапевтический эффект несколькихонколитических штаммов на модели грызунов.С другой стороны, клеточная гибель, опосредованная действием вируса, обнажает не только вирусные антигены для иммунной системы пациента, но и антигены, ассоциированные с опухолью, способные запускатьпротивоопухолевый иммунный ответ и, тем самым, облегчать уничтожение опухоли. Для усиления иммунного ответа против опухолина основе герпесвируса HSV-1 с делецией гена ICP34.5 сконструированы«вооруженные» штаммы, содержащие гены провоспалительных цитокинов– интерлейкинов-4 или -12. Эти штаммы показали повышенную противоопухолевую активность на модели сингенных опухолей головного мозга умышей, и в настоящее время идет подготовка к клиническим испытаниямэтого штамма. Однако вопрос о допустимости подобных подходов требуетдальнейшей проработки, поскольку усиление воспаления может создатьдополнительную угрозу отека мозга.Нацеливание вирусов на стволовые опухолевые клеткиСКГ являются, пожалуй, наиболее перспективной мишенью для виротерапии глиом, поскольку их высокая устойчивость к терапевтическимвоздействиям обуславливает неизбежные рецидивы заболевания. Поэтомув последнее время многие онколитические штаммы проходят тестированиена панели СКГ. Штаммы аденовирусов Ad5, Ad11p, Ad16p, CV23 и ужеупомянутый Δ24-RGD показали высокую эффективность против стволовых клеток глиомы на модели invitro. Обнадеживающие результаты получены и при исследовании штамма на основе герпесвируса G47Delta (делеции ICP6, ICP34.5 и ICP47) и особенно Delta68H-6, специально сконструированного для преимущественного размножения в стволовых клеткахопухоли. Введение этих штаммов иммунодефицитным мышам с ксенотрансплантатами СКГ человека не только приводило к редукции опухоли, но и подавляло способность к самовоспроизведению стволовых клеток[7].ЗАКЛЮЧЕНИЕРазработка химиотерапевтических препаратов включает идентификациюмишени действия, поиск и оптимизацию действующего соединения, доклиническое тестирование фармакологических и токсикологическихсвойств и последующие клинические испытания, в редких случаях заканчивающиеся внедрением в практику. Этот процесс занимает годы, и навесь цикл затрачивается не менее полумиллиарда долларов. Неудивительно, что после прохождения всех стадий фармацевтические компании незаинтересованы в усовершенствовании уже утвержденного препарата.Разработка онколитических вирусов может проходить по совершенноиной схеме, при которой результаты клинических испытаний могут служить основанием для разработки усовершенствованного варианта вируса,повторно вступающего в цикл испытаний. Такой порядок особенно подходит для вирусов, нацеленных на злокачественные глиомы, поскольку ихлабораторные испытания на клеточных и животных моделях оказываютсямалоинформативными. Вирусы человека вообще малопригодны для испытания эффективности на животных, в то время как непатогенные для человека вирусы мышей, напротив, могут представлять проблему при доклинических испытаниях на мышиных моделях. В то же время, глубокое понимание молекулярных механизмов взаимодействия вируса с клеткой иорганизмом внушает оптимизм по поводу возможности целенаправленного совершенствования новых вариантов онколитических вирусов, что позволит более эффективно и избирательно уничтожать клетки злокачественных глиом и преодолеть кажущийся тупик в поиске избавления от этихстрашных заболеваний.ЛИТЕРАТУРАКочнева Г. В., Сиволобова Г. Ф., Юдина К. В., Бабкин И. В., Чумаков П. М., Нетесов С. В. Онколитические поксвирусы // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2012. №1 С.8-16.Новые подходы в исследовании вирусов и их роли в патогенезе опухолей Успехи молекулярной онкологии. 2015. Т. 2. № 4. С. 21-27.Вирусы против рака Гордон Лэрд, Дуглас Махони и Дэвид Штойдль. / В мире науки. - №1. - 2015. – 7 с.Чумаков Петр Михайлович, Нетесов Сергей Викторович Вирусы атакуют. . . опухоль // Наука из первых рук. 2013. №1 (49) С.76-91.Онколитические вирусы: достижения и проблемы. Нетёсов С.В., Кочнева Г.В., Святченко В.А., Терновой В.А., Шишкина Л.Н., Локтев В.Б., Сергеев А.Н. // Медицинский алфавит. - Том:3. -№ 13. – 2011. – с. 10-17Аммур Ю. И., Борисова Т. К., Зверев В. В. Вирус кори как онколитический агент // Вопросы вирусологии. 2013. №S1 С.116-131.Онколитические вирусы в терапии глиом Тарасова М.В., Губанова Н.В., Разумов И.А., Сергеева И.Г., Тулупов А.А., Нетесов С.В. Учебное пособие / Новосибирск, 2015.Вирусы болезни Ньюкасла как перспективный агент для создания онколитических препаратов/ Шестопалова Л.В., Максимова Д.А., Красильникова А.А., Корчагина К.В., Силко Н.Ю., Шестопалов А.М. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2012. Т. 10. № 2. С. 232-242.Онколитические вирусы в лечении низкодифференцированных глиом Баклаушев В.П., Горяйнов С.А., Потапов А.А., Павлова Г.В., Чехонин В.П. Клиническая практика. 2015. № 2 (22). С. 46-59.Онколитические вирусы в терапии злокачественных глиом.Сосновцева А.О., Гриненко Н.Ф., Липатова А.В., Чумаков П.М., Чехонин В.П. Биомедицинская химия. 2016. Т. 62. № 4. С. 376-390.Онколитический вирус болезни Ньюкастла в неоадъювантной терапии рака молочной железы Подольская М.В. Сибирский онкологический журнал. 2008. № S1. С. 108.Неоадъювантная иммунотерапия рака молочной железы онколитическим вирусом болезни Ньюкасла Подольская М.В., Гармарник Т.В. Сибирский онкологический журнал. 2009. № S1. С. 156-157.Неоадъювантная терапия рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Чазова Н.Л., Берщанская А.М., Подольская М.В., Гармарник Т.В., Мельникова Н.В. Вопросы онкологии. 2009. Т. 55. № 4. С. 433-435.Органосохраняющее лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Подольская М.В., Гармарник Т.В. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2009. Т. 1. № 9. С. 10.Использование иммуностимулирующего действия онколитического вируса болезни Ньюкасла при лечении рака репродуктивных органов Кешелава В.В. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010. № 5 (54). С. 86-93.Новые подходы в исследовании вирусов и их роли в патогенезе опухолей Успехи молекулярной онкологии. 2015. Т. 2. № 4. С. 21-27.http://clinvest.ru/news/item/preparat-reolisin-dlya-lecheniya-raka-yaichnika-poluchil-status-orfannogoУразова Л. Н., Кузнецова Т. И. Онколитические вирусы в онкологии // Сибирский онкологический журнал. 2003. №4 С.28-35.Разумов Иван Алексеевич, Святченко В. А., Протопопова Е. В., Кочнева Галина Вадимовна, Киселёв Николай Николаевич, Губанова Наталья Владимировна, Шилов Александр Геннадьевич, Мордвинов Вячеслав Алексеевич, Нетёсов Сергей Викторович, Чумаков Пётр Михайлович, Локтев Валерий Борисович Оценка онколитической активности ряда ортопоксвирусов, аденовирусов и парвовирусов в отношении клеток глиом человека // Вестник РАМН. 2013. №12 С.4Антиглиомная аденовирусная виротерапия: механизм, регуляция и клинические перспективы Уласов И.В., Каверина Н.В., Кадагидзе З.Г., Барышников А.Ю. Российский биотерапевтический журнал. 2014. Т. 13. № 2. С. 11-18.Локтев Валерий Борисович, Иванькина Татьяна Юрьевна, Нетесов Сергей Викторович, Чумаков Михаил Петрович Онколитическиепарвовирусы. Новые подходы к лечению раковых заболеваний // Вестник РАМН. 2012. №2 С.42-47.Кочнева Г. В., Сиволобова Г. Ф., Юдина К. В., Бабкин И. В., Чумаков П. М., Нетесов С. В. Онколитическиепоксвирусы // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2012. №1 С.8-16.Механизмы онколитического действия парамиксовирусаСендай Матвеева О.В., Кочнева Г.В., Нетесов С.В., Оникиенко С.Б., Чумаков П.М.ActaNaturae (русскоязычная версия). 2015. Т. 7. № 2 (25). С. 6-17.Влияние полиморфизма геномов онкогенных вирусов на риск возникновения опухолей человека и их специфическая профилактика Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б., Смирнова К.В. Успехи молекулярной онкологии. 2014. № 1. С. 36-47.